NAD+: что это такое, как работает?

NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) — это ключевая молекула, играющая важнейшую роль в энергетическом обмене и множестве других биохимических процессов в клетках. Чем выше уровень NAD+, тем эффективнее работает клетка и тем дольше сохраняет свою жизнеспособность.

NAD+ часто рекламируют как средство для повышения энергии, замедления старения и профилактики возрастных заболеваний. Однако наш организм способен синтезировать это соединение самостоятельно.

Так есть ли смысл в дополнительном приеме? Или существуют естественные способы поддержания оптимального уровня NAD+? Давайте разберемся.

NAD+: почему это важно для жизни?

NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) — это уникальное соединение, которое синтезируется в нашем организме и присутствует в каждой живой клетке. Без него невозможно само существование клеток, а значит — и наша жизнь.

Этот молекулярный «мультиинструмент» участвует более чем в 500 метаболических реакциях, выступая в двух ключевых ролях: кофермента и субстрата.

• Кофермент — это своего рода «помощник» ферментов: он обеспечивает их работу, но сам при этом не расходуется.
• Субстрат — напротив, исходное вещество, которое расщепляется ферментами в процессе биохимических превращений.

Исследования показывают тревожную тенденцию: с возрастом уровень NAD+ в организме неуклонно снижается. Уже к среднему возрасту его концентрация падает вдвое по сравнению с юностью.

Чем меньше NAD+, тем выше риск хронических заболеваний, и тем быстрее идут процессы старения. Именно поэтому ученые активно ищут способы замедлить снижение NAD+. Возможно, это станет ключом к продлению здоровья и молодости. (1, 2, 3)

Как синтезируется NAD+ в организме?

Прежде чем обсуждать способы повышения уровня NAD+, важно разобраться, как этот жизненно важный кофермент вообще образуется в нашем теле.

Организм использует несколько метаболических путей, каждый из которых начинается с разных исходных веществ — предшественников NAD+.

Ключевые предшественники NAD+:

• Витамин B3 (никотиновая кислота, никотинамид и никотинамидрибозид)
• Никотинамидмононуклеотид (NMN)
• Триптофан

Витамин B3 встречается в природе в трех формах: никотиновая кислота (ниацин), никотинамид и никотинамидрибозид. Все эти соединения, а также незаменимая аминокислота триптофан (содержащаяся в белковых продуктах — мясе, молочных продуктах и бобовых), могут служить сырьем для производства NAD+. (4, 5, 6)

Важным промежуточным звеном в этом процессе часто выступает NMN — ключевой предшественник NAD+. Интересно, что NMN не только образуется в ходе метаболизма, но и присутствует в некоторых продуктах питания.

NAD+ и NADH: в чем разница?

В научно-популярной литературе или для удобства чтения NAD+ иногда обозначают просто как NAD (без плюса). Однако знак «+» крайне важен, ведь термин NAD используется как обобщающее название для двух разных форм этого соединения: NAD+ и NADH.

Эти две молекулы образуют так называемую редокс-пару — то есть окисленную (NAD+) и восстановленную (NADH) формы одного и того же вещества.

В основе редокс-реакций лежит перенос электронов:

• Окисление — процесс отдачи электронов.
• Восстановление — процесс их присоединения.

Когда NAD+ превращается в NADH, он принимает положительно заряженный атом водорода (H⁺), два отрицательно заряженных электрона (e⁻).

В результате образуется нейтральная молекула NADH, поскольку:

• NAD+ имеет положительный заряд,
• H⁺ тоже заряжен положительно,
• два электрона компенсируют заряд.

Именно поэтому у NADH нет знака «+». (7)

Эта взаимная трансформация критически важна для работы NAD как кофермента. Благодаря способности принимать и отдавать электроны NAD+ и NADH выполняют функцию редокс-коферментов, участвуя в ключевых метаболических процессах, таких как гликолиз, цикл Кребса и окислительное фосфорилирование.

Выражаясь простым языком: эти превращения помогают клетке получать энергию из пищи. Например, когда вы едите углеводы или жиры, NAD+ забирает электроны и становится NADH. Потом NADH отдает эти электроны в «энергостанции» клетки (митохондрии), и получается АТФ — универсальное топливо для организма.

• NAD+ — как «пустой грузовик», который едет за топливом.
• NADH — «грузовик с бензином», который везет энергию туда, где она нужна.

Без этой парочки клетка просто не смогла бы работать!

Таким образом, хотя разница между NAD+ и NADH кажется небольшой (всего два электрона и протон), именно она лежит в основе энергетического обмена клетки.

Функции NAD+: больше чем просто «энергетическая валюта»

NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) — это кофермент, известный своей ключевой ролью в производстве энергии. Однако его влияние на клеточный метаболизм гораздо шире: от регуляции работы генов до защиты от старения.

Энергетический обмен: как NAD+ помогает создавать АТФ

Основная задача NAD+ — участие в окислительно-восстановительных реакциях, лежащих в основе синтеза АТФ (аденозинтрифосфата) — универсального источника энергии для клеток.

В митохондриях NAD+ превращается в NADH (восстановленная форма), отдавая электроны в дыхательную цепь. В результате образуется АТФ, необходимая для:

• транспорта веществ через мембраны,
• синтеза ДНК,
• мышечных сокращений,
• движения клеточных структур.

Процесс генерации АТФ, называемый клеточным дыханием, проходит в три этапа:

1. Гликолиз (расщепление глюкозы с образованием NADH).
2. Цикл Кребса (дополнительный синтез NADH).
3. Электронтранспортная цепь (преобразование NADH обратно в NAD+ с выработкой большого количества АТФ).

Без NAD+ этот процесс невозможен — клетка буквально остается без энергии. (9, 10, 11)

NAD+ и сиртуины: молекулярные «стражи» долголетия

Помимо энергетического обмена, NAD+ играет ключевую роль в активации сиртуинов — семейства белков, регулирующих важнейшие клеточные процессы.

Сиртуины — это деацетилазы, то есть ферменты, удаляющие ацетильные группы с других белков, изменяя их активность. Они обнаружены у всех живых организмов — от бактерий до человека (у млекопитающих известно 7 типов сиртуинов).

Как работают сиртуины?

Регулируют упаковку ДНК:

• Ацетилированные гистоны делают хроматин «рыхлым», позволяя считывать гены.
• Деацетилирование (под действием сиртуинов) уплотняет ДНК, «выключая» гены.

Контролируют:

• восстановление повреждений ДНК,
• клеточный цикл и старение,
• циркадные ритмы («внутренние часы»),
• митохондриальный метаболизм,
• воспалительные реакции.

NAD+ — обязательный «кофактор» сиртуинов: каждое их действие требует расхода одной молекулы NAD+.

NAD+ и старение: почему его уровень так важен?

Снижение уровня NAD+ с возрастом приводит к:

• ослаблению активности сиртуинов,
• накоплению повреждений ДНК,
• нарушению энергетического обмена,
• ускоренному старению и развитию хронических заболеваний.

Исследования (12-22) показывают, что поддержание уровня NAD+ может замедлять эти процессы, хотя многие механизмы еще изучаются.

NAD+ — это не просто «топливо» для митохондрий, а центральный регулятор клеточного здоровья, влияющий на энергию, долголетие и защиту ДНК. Понимание его функций открывает новые пути в борьбе со старением и болезнями.

Дополнительные функции NAD+

Помимо уже упомянутых функций, существует множество других ферментов, которые используют NAD+ либо в качестве кофактора, либо в качестве субстрата. (12)

Особый научный интерес представляют:

• Ферменты PARP — они расходуют NAD+ для репарации поврежденной ДНК, играя критическую роль в поддержании геномной стабильности. (23)
• Ферменты CD38/157 — они регулируют уровень NAD+ внутри клеток и участвуют в межклеточной передаче сигналов. (24)

Примечательно, что CD38 является основным потребителем NAD+ у млекопитающих. Это делает его перспективной мишенью для разработки лекарств против широкого спектра заболеваний.

Почему с возрастом снижается уровень NAD+?

Старение сопровождается постепенным уменьшением концентрации NAD+ во всех тканях организма, что, в свою очередь, приводит к снижению активности ключевых ферментов, таких как сиртуины. Некоторые ученые даже считают, что сам процесс старения во многом обусловлен именно истощением запасов NAD+. (25, 26, 27)

Но почему уровень этого жизненно важного соединения меняется с течением времени?

Исследователи предполагают, что здесь задействовано несколько факторов, которые либо подавляют синтез NAD+, либо ускоряют его расход.

Современные данные указывают на то, что ключевую роль в этом процессе может играть фермент CD38. (28)

CD38 — главный виновник старения?

Содержание CD38 в организме неуклонно растет с возрастом (29), причем ни один другой NAD+-зависимый фермент не демонстрирует подобной динамики. (30)

Эксперименты на животных подтвердили, что «отключение» гена CD38 или применение его ингибиторов предотвращает возрастное снижение NAD+. У таких мышей улучшались функции митохондрий и регуляция уровня сахара в крови, а также повышалась устойчивость к диабету по сравнению с обычными особями. (31)

Однако CD38 потребляет не только NAD+, но и его непосредственный предшественник — NMN (никотинамидмононуклеотид). Таким образом, этот фермент не только истощает существующие запасы NAD+, но и блокирует их восполнение.

Но почему тогда CD38 активируется в процессе старения? Однозначного ответа пока нет, однако исследования выявили четкую связь между воспалением и повышением уровня этого фермента.

Как хроническое воспаление ускоряет старение

С возрастом в организме накапливаются токсины и усиливаются хронические воспалительные процессы. Например, липополисахарид (ЛПС), попадающий в кровь при нарушении микрофлоры кишечника (32), и сигнальные молекулы, выделяемые клетками в ответ на воспаление (33), напрямую стимулируют выработку CD38. (34)

В англоязычной литературе для этого явления даже существует специальный термин — «inflammaging», объединяющий два ключевых понятия: inflammation (воспаление) и aging (старение). (35)

Противовоспалительный образ жизни может стать важным фактором здорового долголетия, замедляя естественные процессы старения.

Последствия снижения уровня NAD+

Уменьшение концентрации NAD+ в организме создает благоприятные условия для развития целого спектра возраст-ассоциированных заболеваний. Среди них:

• Сахарный диабет 2-го типа
• Болезнь Альцгеймера
• Болезнь Паркинсона
• Депрессивные расстройства
• Сердечно-сосудистые патологии
• Дегенерация сетчатки

Исследования (36-41) показывают, что дефицит этого ключевого кофермента нарушает энергетический метаболизм, подавляет работу сиртуинов (белков долголетия) и усиливает окислительный стресс, что в совокупности ускоряет клеточное старение и повышает риски развития этих состояний.

Восстановление уровня NAD+ улучшает женскую фертильность в репродуктивном возрасте

Исследования показали (8), что уровень NAD+ и его восстановленной формы NAD(P)H значительно снижается в ооцитах стареющих мышей. Однако лечение никотинамидмононуклеотидом (NMN) эффективно восстанавливает концентрацию NAD+ не только в самих яйцеклетках, но и в структуре яичников в целом.

NMN повышает качество ооцитов и фертильность

После курса NMN у возрастных мышей наблюдались:

• Улучшенная организация веретена деления и правильное расположение хромосом в ооцитах.
• Увеличение количества яйцеклеток после гормональной стимуляции.
• Повышение репродуктивной функции: более высокие показатели беременности и увеличение размера помета.

NMN способствует развитию эмбрионов

Эмбрионы, полученные из ооцитов стареющих мышей и культивированные в среде с NMN, демонстрировали:

• Ускоренное развитие.
• Повышенную частоту образования бластоцист, что указывает на ключевую роль NAD+ в ранних стадиях эмбриогенеза.

SIRT2 имитирует эффекты NMN, но не является обязательным фактором

Хотя искусственное повышение экспрессии SIRT2 также улучшало качество ооцитов и фертильность, его отсутствие не нарушало положительного действия NMN. Это свидетельствует о наличии альтернативных механизмов, опосредующих влияние NAD+ на репродуктивную функцию.

Выводы

• Восполнение NAD+ с помощью NMN может обратить вспять возрастные дефекты яйцеклеток и повысить женскую фертильность.
• NMN представляет собой перспективный неинвазивный фармакологический подход для вспомогательных репродуктивных технологий.
• Для подтверждения эффективности у человека необходимы дальнейшие клинические исследования.

Это открытие (8) предлагает новые возможности для борьбы с возрастным бесплодием и улучшения результатов ЭКО.

Как повысить уровень NAD+?

Поскольку NAD+ присутствует в каждой живой клетке, он неизбежно попадает в организм с пищей. Однако в кишечнике это молекула подвергается ферментативному расщеплению до витамина B3 (ниацина), который затем всасывается через слизистую оболочку.

Таким образом, NAD+ из пищи не попадает напрямую в кровь и клетки. Сначала он перерабатывается, и уже затем организм синтезирует его заново.

Этот механизм напоминает переработку сырья: вместо готового продукта (NAD+) организм получает «полуфабрикаты» (B3), из которых собирает нужное соединение. Оптимизация этого процесса — перспективное направление в нутрициологии и антивозрастной медицине.

Если просто употреблять NAD+ неэффективно, как тогда повысить его уровень?

Как естественным образом повысить уровень NAD+?

Поддержание оптимального уровня NAD+ (никотинамидадениндинуклеотида) — ключевой фактор в борьбе со старением и сохранении здоровья. Вот основные научно обоснованные способы его увеличения. (42, 43, 44)

Физическая активность

Исследование показало, что у взрослых, регулярно занимающихся спортом, уровень NAD+ в мышечной ткани сопоставим с показателями молодых людей.

Эксперименты на животных также подтвердили, что физические нагрузки активируют сиртуины — белки, играющие важную роль в долголетии и улучшении когнитивных функций. Поскольку сиртуины используют NAD+ в качестве кофермента, его достаточный уровень критически важен для этих процессов.

Питание

Правильный рацион — основа профилактики преждевременного старения. Токсины в пище и дефицит микронутриентов провоцируют хроническое воспаление, которое ускоряет снижение NAD+ с возрастом.

Рекомендации:

• Антиоксиданты и противовоспалительные продукты: ягоды, листовая зелень, куркума и другие суперфуды.
• Чистота и натуральность: минимизация пестицидов, тяжелых металлов и переработанных продуктов.
• Качество воды — не менее важно, чем еда.

Хотя некоторые прекурсоры NAD+ (например, формы витамина B3) можно получить из пищи, с возрастом их становится недостаточно. Восполнить дефицит помогают целевые добавки, такие как NMN или никотинамид рибозид.

Голодание

Воздержание от пищи в течение определенного периода времени запускает в организме процессы очищения и восстановления. Многочисленные исследования подтверждают, что голодание может быть эффективным вспомогательным методом при различных заболеваниях.

Как голодание активирует сиртуины?

Один из ключевых механизмов действия голодания связан с активацией сиртуинов — NAD+-зависимых белков, которые, помимо прочего, защищают и восстанавливают нашу ДНК.

Вот как это работает:

• При отсутствии пищи усиливается работа электрон-транспортной цепи — заключительного этапа клеточного дыхания.
• В этом процессе NADH расщепляется до NAD+. (45)
• В результате соотношение NAD+ к NADH увеличивается, что обеспечивает сиртуины и другие NAD+-зависимые ферменты необходимым субстратом для эффективной работы.

Интересно, что преобладание NADH над NAD+ — один из маркеров старения. (46)

Другие факторы, влияющие на уровень NAD+

Хроническое воспаление — одна из причин дефицита NAD+. К нему могут привести:

• хронический стресс,
• недосыпание,
• дисбаланс микробиоты кишечника,
• вялотекущие инфекционные процессы.

Таким образом, регулируя эти факторы, можно естественным образом замедлить старение и снизить риск хронических заболеваний.

Голодание — не единственный, но мощный инструмент в борьбе за здоровое долголетие.

Биодобавки для поддержания уровня NAD+: научный взгляд

С возрастом уровень NAD+ в организме постепенно снижается, что негативно влияет на клеточные процессы. Одним из эффективных способов борьбы с этим дефицитом является прием специализированных биодобавок.

Почему NAD+ в чистом виде — не лучший выбор?

Казалось бы, самый простой способ восполнить NAD+ — принимать его напрямую. Однако молекула NAD+ крайне нестабильна: она разрушается под воздействием тепла, света и влаги. Кроме того, при попадании в кишечник она расщепляется до витамина B3 (ниацина), так и не достигнув целевых тканей. Именно на эту проблему часто указывают критики.

Альтернатива: предшественники NAD+

В научных исследованиях вместо NAD+ обычно используют его предшественники — соединения, которые организм эффективно преобразует в NAD+. Наибольшее внимание привлекают два из них:

• Никотинамидрибозид (NR) — одна из форм витамина B3.
• Никотинамидмононуклеотид (NMN) — промежуточное звено в синтезе NAD+.

Никотинамидрибозид или NMN: что эффективнее для повышения уровня NAD+?

Если вы хотите поддержать уровень NAD+ не только с помощью питания и здорового образа жизни, но и через добавки, возникает закономерный вопрос: что выбрать — никотинамидрибозид (NR) или никотинамидмононуклеотид (NMN)?

Однозначного ответа нет, но современные исследования склоняются к тому, что оптимальным решением может быть комбинация обоих веществ. Почему? Потому что клетки — разные!

Наш организм состоит из множества типов клеток, и они по-разному усваивают предшественники NAD+. Например:

• Клетки печени не могут напрямую поглощать NMN — сначала они преобразуют его в NR.
• Клетки кишечника, напротив, эффективно усваивают именно NMN.

Кроме того, NR и NMN могут оказывать различные положительные эффекты на здоровье. Однако прямых клинических сравнений этих двух веществ пока нет.

В отличие от обычного никотинамида (содержащегося в стандартных добавках с витамином B3), NR и NMN находятся на шаг ближе к NAD+ в биохимическом каскаде.

• NMN — это прямой предшественник NAD+, требующий всего одного преобразования.
• NR тоже близок к NAD+, но ему нужно пройти через дополнительный этап.
• Никотинамид же проходит более длинный путь, включая несколько промежуточных реакций.

Согласно текущим данным, NR и NMN — наиболее эффективные добавки для повышения уровня NAD+. А поскольку разные ткани организма предпочитают разные формы, их комбинация может оказаться оптимальным решением.

Однако важно помнить: клинических исследований, сравнивающих NR и NMN напрямую, пока недостаточно, поэтому окончательные выводы делать рано.

Доказанная эффективность

Клинические испытания показали, что ежедневный прием 250 мг NR или 250 мг NMN в течение 2–3 месяцев повышает уровень NAD+ в крови примерно на 40%. Удвоение дозы NR (до 500 мг) увеличивает этот показатель до 90%. (47)

Безопасность и переносимость

Оба вещества хорошо усваиваются даже в дозах, превышающих стандартные рекомендации, и не вызывают значительных побочных эффектов.

Прием NR или NMN — это научно обоснованный способ поддержания NAD+, помогающий компенсировать возрастное снижение этого ключевого метаболита.

Альтернативы пероральному приему?

Некоторые производители предлагают сублингвальные формы NAD+ (для рассасывания под языком), которые, по их утверждениям, обладают высокой биодоступностью. Однако на данный момент научные исследования, подтверждающие это, отсутствуют.

Когда и сколько NAD+ стоит принимать?

Уровень NAD+ в организме колеблется в течение суток в соответствии с биологическими ритмами. Чтобы максимально поддержать естественные процессы и не нарушить сон, рекомендуется принимать добавку утром. (48)

Оптимальная и научно обоснованная дозировка предшественников NAD+ — никотинамидрибозида (NR) и никотинамидмононуклеотида (NMN) — составляет 250 мг в сутки.

NAD+ в центре научного внимания

NAD+ и его предшественники играют ключевую роль в исследованиях долголетия и разработке новых методов терапии возрастных заболеваний. Однако основа здорового старения — это прежде всего правильный образ жизни.

Важно: данная информация не предназначена для самодиагностики и самолечения и не заменяет консультацию врача. Перед применением любых рекомендаций обязательно обсудите их с вашим доктором!

Список литературы

1. Rubén Zapata-Pérez, Ronald J A Wanders, Clara D M van Karnebeek, Riekelt H Houtkooper. NAD+ homeostasis in human health and disease. EMBO Mol Med. 2021;13(7):e13943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34041853/
2. Elena Katsyuba, Mario Romani, Dina Hofer, Johan Auwerx. NAD+ homeostasis in health and disease. Nat Metab. 2020;2(1):9-31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32694684/
3. Christopher Shade. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7238909/
4. Javier R Revollo, Andrew A Grimm, Shin-ichiro Imai. The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells. J Biol Chem. 2004;279(49):50754-50763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15381699/
5. Yuling Chi, Anthony A Sauve. Nicotinamide riboside, a trace nutrient in foods, is a vitamin B3 with effects on energy metabolism and neuroprotection. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(6):657-661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24071780/
6. Dawn M Richard, Michael A Dawes, Charles W Mathias, Ashley Acheson, Nathalie Hill-Kapturczak, Donald M Dougherty. L-Tryptophan: Basic Metabolic Functions, Behavioral Research and Therapeutic Indications. Int J Tryptophan Res. 2009;2:45-60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20651948/
7. Amanda T White, Simon Schenk. NAD(+)/NADH and skeletal muscle mitochondrial adaptations to exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303(3):E308-E321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22436696/
8. Michael J Bertoldo, Dave R Listijono, Wing-Hong Jonathan Ho, Angelique H Riepsamen, Dale M Goss, Dulama Richani et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging. Cell Rep. 2020 Feb 11;30(6):1670-1681.e7.doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32049001/
9. Shin-ichiro Imai, Leonard Guarente. NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol. 2014;24(8):464-471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24786309/
10. Megha Rajendran, Eric Dane, Jason Conley, Mathew Tantama. Imaging Adenosine Triphosphate (ATP). Biol Bull. 2016;231(1):73-84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27638696/
11. Massimo Bonora, Simone Patergnani et al. ATP synthesis and storage. Purinergic Signal. 2012;8(3):343-357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22528680/
12. Anthony J Covarrubias, Rosalba Perrone, Alessia Grozio, Eric Verdin. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):119-141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33353981/
13. Kristin A Anderson, Andreas S Madsen, Christian A Olsen, Matthew D Hirschey. Metabolic control by sirtuins and other enzymes that sense NAD+, NADH, or their ratio. Biochim Biophys Acta Bioenerg. 2017;1858(12):991-998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28947253/
14. Anam Naseer, Snober Shabnam Mir, Krisztina Takacs-Vellai, Aamir Nazir. Sirtuins and Autophagy in Age-Associated Neurodegenerative Diseases: Lessons from the C. elegans Model. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12263. Published 2021 Nov 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34830158/
15. Andrés Gámez-García, Berta N Vazquez. Nuclear Sirtuins and the Aging of the Immune System. Genes (Basel). 2021;12(12):1856. Published 2021 Nov 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34946805/
16. Patrycja Ziętara, Marta Dziewięcka, Maria Augustyniak. Why Is Longevity Still a Scientific Mystery? Sirtuins-Past, Present and Future. Int J Mol Sci. 2022;24(1):728. Published 2022 Dec 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36614171/
17. Willie W Hsu, Bo Wu, Wenshe R Liu. Sirtuins 1 and 2 Are Universal Histone Deacetylases. ACS Chem Biol. 2016;11(3):792-799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26820517/
18. M Kaeberlein, M McVey, L Guarente. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570-2580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10521401/
19. E Maury, H K Hong, J Bass. Circadian disruption in the pathogenesis of metabolic syndrome. Diabetes Metab. 2014;40(5):338-346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24433933/
20. Marziyeh Najafi, Omid Nikpayam et al. A comprehensive insight into the potential effects of resveratrol supplementation on SIRT-1: A systematic review. Diabetes Metab Syndr. 2021;15(5):102224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34403949/
21. Akiko Satoh, Cynthia S Brace, Nick Rensing et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416-430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011076/
22. PamelaSara E Head, Hui Zhang et al. Sirtuin 2 mutations in human cancers impair its function in genome maintenance. J Biol Chem. 2017;292(24):9919-9931. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5473244/
23. Julio Morales, Longshan Li et al. Review of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) mechanisms of action and rationale for targeting in cancer and other diseases. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2014;24(1):15-28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24579667/
24. Eduardo Nunes Chini. CD38 as a regulator of cellular NAD: a novel potential pharmacological target for metabolic conditions. Curr Pharm Des. 2009;15(1):57-63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19149603/
25. Sean Johnson, Shin-Ichiro Imai. NAD + biosynthesis, aging, and disease. F1000Res. 2018;7:132. Published 2018 Feb 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29744033/
26. Barbara Taborsky, Bram Kuijper et al. An evolutionary perspective on stress responses, damage and repair. Horm Behav. 2022;142:105180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35569424/
27. Shin-Ichiro Imai. The NAD World 2.0: the importance of the inter-tissue communication mediated by NAMPT/NAD+/SIRT1 in mammalian aging and longevity control. NPJ Syst Biol Appl. 2016;2:16018. Published 2016 Aug 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28725474/
28. Michael B Schultz, David A Sinclair. Why NAD(+) Declines during Aging: It’s Destroyed. Cell Metab. 2016;23(6):965-966. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304496/
29. Melanie R McReynolds, Karthikeyani Chellappa, Joseph A Baur. Age-related NAD+ decline. Exp Gerontol. 2020 Feb 22:134:110888.doi: 10.1016/j.exger.2020.110888. Online ahead of print. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32097708/
30. Juliana Camacho-Pereira, Mariana G Tarragó et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
31. Carlos Escande, Veronica Nin, Nathan L Price et al. Flavonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ ase CD38: implications for cellular NAD+ metabolism, protein acetylation, and treatment of metabolic syndrome. Diabetes. 2013;62(4):1084-1093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23172919/
32. Cha-Uk Lee, Eun-Kyung Song, Chae-Hwa Yoo, Yong-Keun Kwak, Myung-Kwan Han. Lipopolysaccharide induces CD38 expression and solubilization in J774 macrophage cells. Mol Cells. 2012;34(6):573-576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23184288/
33. Kyung-Ah Kim, Jin-Ju Jeong, Sul-Young Yoo, Dong-Hyun Kim. Gut microbiota lipopolysaccharide accelerates inflamm-aging in mice. BMC Microbiol. 2016;16:9. Published 2016 Jan 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26772806/
34. Sangeeta Ghosh, Raweewan Lertwattanarak et al. Elevated muscle TLR4 expression and metabolic endotoxemia in human aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(2):232-246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24846769/
35. Luigi Ferrucci, Elisa Fabbri. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018;15(9):505-522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30065258/
36. Jun Yoshino, Kathryn F Mills, Myeong Jin Yoon, Shin-ichiro Imai. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 2011;14(4):528-536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21982712/
37. Yujun Hou, Yong Wei et al. NAD+ supplementation reduces neuroinflammation and cell senescence in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease via cGAS-STING. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(37):e2011226118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
38. Sofie Lautrup, David A Sinclair, Mark P Mattson, Evandro F Fang. NAD+ in Brain Aging and Neurodegenerative Disorders. Cell Metab. 2019;30(4):630-655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577933/
39. Guofang Lu, Jianguo Li, Hongmei Zhang, Xin Zhao, Liang-Jun Yan, Xiaorong Yang. Role and Possible Mechanisms of Sirt1 in Depression. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:8596903. Published 2018 Jan 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29643977/
40. Alice E Kane, David A Sinclair. Sirtuins and NAD+ in the Development and Treatment of Metabolic and Cardiovascular Diseases. Circ Res. 2018;123(7):868-885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355082/
41. Ravirajsinh N Jadeja, Menaka C Thounaojam, Manuela Bartoli, Pamela M Martin. Implications of NAD+ Metabolism in the Aging Retina and Retinal Degeneration. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:2692794. Published 2020 May 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32454935/
42. Georges E Janssens, Lotte Grevendonk et al. Healthy aging and muscle function are positively associated with NAD+ abundance in humans. Nat Aging. 2022;2(3):254-263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37118369/
43. Lei Zhou, Ricardo Pinho, Yaodong Gu, Zsolt Radak. The Role of SIRT3 in Exercise and Aging. Cells. 2022;11(16):2596. Published 2022 Aug 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36010672/
44. Lauretta El Hayek, Mohamad Khalifeh et al. Lactate Mediates the Effects of Exercise on Learning and Memory through SIRT1-Dependent Activation of Hippocampal Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). J Neurosci. 2019;39(13):2369-2382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30692222/
45. Su-Ju Lin, Ethan Ford, Marcia Haigis, Greg Liszt, Leonard Guarente. Calorie restriction extends yeast life span by lowering the level of NADH. Genes Dev. 2004;18(1):12-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14724176/
46. Yue Yang, Anthony A Sauve. NAD(+) metabolism: Bioenergetics, signaling and manipulation for therapy. Biochim Biophys Acta. 2016;1864(12):1787-1800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27374990/
47. Ryan W Dellinger, Santiago Roel Santos et al. Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: a randomized, double-blind, placebo-controlled study [published correction appears in NPJ Aging Mech Dis. 2018 Aug 20;4:8]. NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:17. Published 2017 Nov 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184669/
48. Clara Bien Peek, Alison H Affinati et al. Circadian clock NAD+ cycle drives mitochondrial oxidative metabolism in mice. Science. 2013;342(6158):1243417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24051248/